Atas dasar restu dan penghargaan dari Gubernur Jawa Tengah Mochtar pada tanggal 16 Agustus 1963 berdirilah SMA Negeri Brebes, dengan mengambil tempat Gedung Nasional Brebes sebagai gedung sekolah.
Dengan adanya potensi yang kuat, kemudian Bapak Pelda Moch. Basjirin dan Ki Oedoro Romodjati membuat proposal untuk membangun SMA Negeri Brebes yang dibiayai daerah secara swadaya masyarakat. Proposal itu diajukan kepada Dan Rem 71 Wijayakusuma. Kemudian proposal itu disetujui dan diperintahkan untuk dilaksanakan. Sebelum dilaksanakan Dan Dim meminta persetujuan dari Pangdam VII Diponegoro, setelah disetujui barulah dilaksanakan. Dana pelaksanaan itu diperoleh dari dana cengkih, setiap pembawa cengkih keluar daerah harus membayar retribusi izin keluar.
Berdasarkan surat perintah Komandan Korem 71/PKP Karesidenan Banyumas/Pekalongan tertanggal 14 Maret 1963 dengan nomor SP PKP/018/3/1963 pembangunan dimulai. Pelaksana pembangunan ini adalah PT Sidoredjo Brebes.
Adapun lokasi tanah diperoleh dari Agraria yaitu dari tanah Negara Bakap Rilbaan seluas 1 hektare. Tanah tersebut berupa tegalan yang tidak produktif.
Pada tanggal 10 November 1963 gedung SMA Negeri Brebes yang terdiri atas 6 (enam) lokal kelas telah dapat diselesaikan dengan baik yang kemudian diserahterimakan oleh Kodim 0713 Brebes kepada Bupati Kepala Daerah Tingkat II Brebes selaku ketua Yayasan SMA Negeri Brebes.
Daftar Kepala Sekolah yang pernah menjabat di SMA Negeri Brebes:
- Drs. Maghfuri (1963 – 1971)
- Drs. Hadi Kusuma (1971 -1975)
- Sugiarto, B.A. (1975 -1978)
- Drs. Kartono (1978 -1981)
- A.K. Budiasto, B.A. (1981-1987)
- Drs. Sadwoto Tjiptohatmodjo (1987-1996)
- Toto Suwarto, B.E. (1996 – 2002)
- Drs. Sri H. Raharjo (2002)
- Drs. Sihab Zuhri (2002 – 2008)
- Drs. Rofii, Bc.Hk., M.Pd. (2008 – 2012)
- Drs. Masrukhi, M.Pd. (2013 – 2015)
- Drs. Muhromin (YMT. 2015 – 2020)
- Samsul Maarif, S. Pd., M. Pd (2020-Sekarang)